Naukowcy z Johns Hopkins ustalili, w jaki sposób toksyna powszechnej bakterii jelitowej Bacteroides fragilis przyczepia się do komórek jelita grubego. Odkrycie wyjaśnia zagadkę, nad którą badacze głowili się od blisko dwóch dekad, i wskazuje nowy sposób ochrony jelita przed uszkodzeniami powiązanymi z rakiem jelita grubego.
Bakteria, którą nosi nawet co piąty zdrowy człowiek
Bacteroides fragilis można znaleźć w jelitach nawet u 20% zdrowych osób. Samo jej występowanie nie oznacza jeszcze choroby. Problem dotyczy jednak szczepów wytwarzających toksynę BFT, która niszczy ochronną wyściółkę jelita, wywołuje przewlekły stan zapalny i sprzyja powstawaniu guzów.
Już w 2009 roku zespół Cynthii Sears wykazał, że toksyna może wspierać rozwój nowotworów jelita grubego. Wiadomo było też, że BFT rozcina białko E-kadherynę, które spaja sąsiadujące komórki i podtrzymuje barierę jelitową. Brakowało jednak odpowiedzi na kluczowe pytanie: jak toksyna trafia do swojego celu, skoro nie przyczepia się bezpośrednio do E-kadheryny?
CRISPR wskazał klaudynę-4
Aby znaleźć odpowiedź, badacze użyli technologii CRISPR do systematycznego wyłączania genów w komórkach nabłonka jelita grubego. Chodziło o sprawdzenie, które z nich są niezbędne, by toksyna mogła się związać i wyrządzić szkody. Badanie prowadził Maxwell White we współpracy z laboratorium Matthew Waldora z Harvard Medical School.
Jeden gen wyraźnie odstawał od reszty. Koduje on klaudynę-4, białko tworzące tzw. ścisłe połączenia, czyli „uszczelki” między komórkami, które ograniczają przenikanie substancji przez ścianę jelita. Gdy gen wyłączono, BFT nie mogła się przyłączyć do komórek i nie była w stanie zaatakować E-kadheryny. Eksperymenty zespołu z Instytutu Biologii Molekularnej w Barcelonie potwierdziły, że toksyna i klaudyna-4 tworzą ścisły kompleks, w którym jedna cząsteczka toksyny wiąże się z jedną cząsteczką receptora.
Wynik zaskoczył badaczy, którzy spodziewali się raczej receptora odpowiedzialnego za przekazywanie sygnałów w komórce. Klaudyna-4 pełni inną rolę: utrzymuje fizyczne połączenia między komórkami. Według autorów nie znaleziono dotąd innej toksyny działającej w ten sam sposób.
Białkowa przynęta chroniła myszy
Znajomość receptora podsunęła pomysł, by odciągnąć toksynę od jelita. Zespół opracował rozpuszczalne białko z fragmentami klaudyny-4, które działa jak przynęta. W doświadczeniach na myszach BFT wiązała się z tą przynętą zamiast z komórkami jelita, dzięki czemu zwierzęta były chronione przed uszkodzeniami wywołanymi przez toksynę.
„Takie podejście można rozwijać z użyciem małych cząsteczek lub innych leków biologicznych o lepszych właściwościach farmakologicznych” – mówi Maxwell White.
Co to znaczy w praktyce
Na razie to wczesny etap badań podstawowych. Eksperymenty na myszach pokazały ochronę przed uszkodzeniem tkanki, ale nie dowiodły, że metoda zapobiega rakowi jelita grubego. Nie wiadomo też jeszcze, czy podejście będzie bezpieczne i skuteczne u ludzi. Badacze nie ustalili ponadto dokładnej trójwymiarowej struktury kompleksu toksyny z klaudyną-4, której nie potrafiło w pełni przewidzieć nawet narzędzie AlphaFold.
Dla polskiego czytelnika to przede wszystkim sygnał, w jakim kierunku idą badania nad profilaktyką raka jelita grubego, który jest jednym z częstszych nowotworów również w Polsce. Odkrycie nie zmienia obecnych zaleceń: nie ma powodu, by testować się na obecność tej bakterii, a podstawą pozostają sprawdzone metody, takie jak badania przesiewowe (m.in. kolonoskopia) i zgłaszanie się do lekarza z niepokojącymi objawami. Wyniki, opublikowane w czasopiśmie Nature, mogą jednak w przyszłości pomóc w tworzeniu nowych metod wykrywania i leczenia chorób powiązanych z toksynami bakteryjnymi.
Źródło: ScienceDaily – „Scientists finally discover how a common gut bacterium can trigger colon cancer”
